Synergia działania. Dlaczego 1+1=3?
Rośliny były wykorzystywane jako lekarstwo od zarania dziejów ludzkości. Obecnie ich stosowanie pozostaje szeroko rozpowszechnione. Znaczna część światowej populacji wykorzystuje naturalne produkty ziołowe i suplementy diety jako podstawowy sposób opieki zdrowotnej. Pomimo wieków stosowania, działanie preparatów botanicznych jest tylko częściowo poznane. W przypadku większości produktów naturalnych na rynku brakuje wiedzy, które składniki odpowiadają za rzekomą aktywność biologiczną. Badania naukowe naturalnych produktów są trudne ze względu na ich ogromną złożoność i zmienność jeśli chodzi o szerokie spektrum związków biologicznie czynnych.
MONOTERAPIA, A TERAPIA SKOJARZONA
Podejście „jeden lek, jeden cel, jedna choroba” przez pewien czas pozostawało konwencjonalnym farmaceutycznym podejściem do opracowywania leków i strategii leczenia. Jednak w ciągu ostatniej dekady ten model monoterapii stopniowo przesunął się w kierunku leczenia skojarzonego. Stosuje się wiele aktywnych składników. Ta zmiana paradygmatu była częściowo spowodowana ograniczoną skutecznością terapii jednoskładnikowych w chorobach przewlekłych, opornością na leczenie i skutkami ubocznymi syntetycznych monoleków. Ostatnie badania wykazały, że terapia skojarzona może zapewnić większe korzyści terapeutyczne w przypadku chorób o złożonej etiologii i patofizjologii takich jak AIDS, nowotwory, miażdżyca czy cukrzyca. Dodatkowym przykładem, kiedy stosowane monoterapie powoli zaczynają zawodzić, jest oporność bakterii na tradycyjne antybiotyki, które mają w składzie wyizolowane substancje aktywne.
Medycyna roślinna była szeroko praktykowana aż do wczesnych lat XX wieku. Została wycofana z powodu wprowadzenie nowych i skutecznych leków syntetycznych. Mogły one być produkowane bardziej ekonomicznie i miały łatwe do zidentyfikowania substancje wykazujące określoną aktywność biologiczną. W ostatnich latach jednak pojawienie się bakterii wielolekoopornych i związane z tym ryzyko dla zdrowia ludzi, odnowiło zainteresowanie ekstraktami roślinnymi. Problem lekooporności drobnoustrojów może doprowadzić do braku możliwości wyleczenia z pozoru nawet błahych infekcji. Wobec stale malejącej skuteczności antybiotyków, konieczne jest poszukiwanie alternatywnych metod leczenia. Z pomocą przychodzi właśnie fitoterapia. Zakłada ona stosowanie roślin o złożonym składzie, w których występuje wiele związków aktywnych wzajemnie uzupełniających i wspomagających swoje działanie, tj. synergia działania składników.
NATURALNE PRODUKTY BOTANICZNE – BADANIA
Ekstrakty botaniczne mogą zawierać setki, a nawet tysiące pojedynczych składników w różnych ilościach. Identyfikacja związków odpowiedzialnych za dany efekt biologiczny stanowi poważne wyzwanie. Ci, którzy pracują w dziedzinie badań nad naturalnymi produktami botanicznymi, często przyznają, że próby oczyszczania pełnowartościowego ekstraktu i izolacji wybranych związków aktywnych kończą się niepowodzeniem. Podczas frakcjonowania traci on na aktywność biologiczną. Zbyt często zakłada się, że zachowanie mieszaniny można opisać obecnością zaledwie kilku znanych składników. Ponadto skład ekstraktów produktów naturalnych różni się w zależności od uprawy materiału źródłowego, jego przechowywania czy przetwarzania.
ODDZIAŁYWANIE SYNERGICZNE I ANTAGONISTYCZNE
Wiele badań wykazało, że ogólna aktywność ekstraktów botanicznych może wynikać z interakcji jakie mogą zachodzić pomiędzy ich składnikami aktywnymi. Ogólnie przyjmuje się, że tego rodzaju oddziaływania można sklasyfikować jako antagonistyczne, addytywne/nieinteraktywne lub synergistyczne. Efekt addytywny/nieinteraktywny występuje, gdy zastosowanie dwóch lub większej liczby substancji wiąże się z sumowaniem ich działania. Mają one ten sam mechanizm działania i taki sam lub bardzo podobny punkt uchwytu, na przykład działają na ten sam receptor). Oddziaływanie antagonistyczne skutkuje efektem mniejszym niż wynikałoby to z sumy działania poszczególnych składników stosowanych oddzielnie. Pozytywne interakcje, znane są pod pojęciem synergii działania. Ogólnie rzecz biorąc, synergię definiuje się jako wzajemne oddziaływanie dwóch lub więcej środków wykazujących większy efekt niż suma działań poszczególnych składników. Jednak w dziedzinie badań medycznych zrozumienie synergii jest skomplikowane.
SYNERGIZM FARMAKODYNAMICZNY
Synergia może zachodzić poprzez różne mechanizmy. Możemy wyróżnić synergizm farmakodynamiczny. Opisuje on dwa lub więcej środków, które działają na te same lub różne cele biologiczne, co skutkuje dobrymi wynikami terapeutycznymi. Rośliny często zawierają związki, które same nie wykazują określonych efektów farmakologicznych, ale zwiększają rozpuszczalność, wchłanianie, dystrybucję lub metabolizm składników aktywnych. Te efekty farmakokinetyczne skutkują zwiększoną biodostępnością składników aktywnych, zwiększając skuteczność działania ekstraktu w porównaniu z poszczególnymi wyizolowanymi składnikami. Z kolei w przypadku, gdy nieaktywne składniki mieszaniny służą neutralizacji skutków ubocznych mamy do czynienia z przykładem eliminacji działań niepożądanych. Wiele chorób, takich jak nowotwory i choroby zakaźne, rozwinęło oporność na leki ukierunkowane na pojedynczy cel. Dlatego celowanie w mechanizmy oporności na choroby okazuje się być również kluczowym mechanizmem synergii działania.
Schemat 1. Uproszczony graficzny opis interakcji mogących zachodzić pomiędzy aktywnymi składnikami ekstraktu roślinnego. Opracowano na podstawie: Wagner, H. and Ulrich-Merzenich, G. (2009) ‘Synergy Research: Approaching a new generation of phytopharmaceuticals’, Phytomedicine, 16(2–3), pp. 97–110. doi:10.1016/j.phymed.2008.12.018.
ODDZIAŁYWANIE SYNERGICZNE-GRZYBY FUNKCJONALNE
Przykładów oddziaływań synergistycznych nie trzeba szukać daleko. Coraz powszechniejsze w użyciu stają się rośliny oraz grzyby funkcjonalne. Tradycyjna Medycyna Chińska zna je już od setek lat. Stosowane razem dawały zadziwiające efekty. Mimo wszystko grzyby lecznicze we współczesnych terapiach stanowią ciągle niedoceniany rezerwuar różnorodnych związków bioaktywnych o działaniu m.in. przeciwnowotworowym, immunomodulującym (glukany, triterpenoidy, seskwiterpenoidy), przeciwmiażdżycowym (chityna, statyny) czy antyoksydacyjnym (sterole, tokoferole, flawonoidy, związki indolowe, związki fenolowe). Trwające od kilkudziesięciu lat badania składu chemicznego grzybów leczniczych doprowadziły do identyfikacji wielu grup związków chemicznych odpowiedzialnych za poszczególne kierunki ich działania. Podobnie jak w przypadku leku roślinnego, często preparaty złożone z grzybów wykazują większą aktywność biologiczną od izolowanych substancji (synergia działania).
SYNERGIA POMIĘDZY EKSTRAKTAMI GRZYBOWYMI
Przykłady synergii w obrębie i pomiędzy ekstraktami roślinnymi/grzybowymi zostały obszernie przeanalizowane w kilku publikacjach. Dostarczyły one przekonujących dowodów, że połączony efekt mieszanin botanicznych nie jest po prostu sumą ich poszczególnych składników (synergia działania). Jedną z nich są badania nad kompozycją składająca się z ekstraktów z grzybów leczniczych takich jak: reishi (Ganoderma lucidum), shiitake (Lentinula edodes) i maitake (Grifola frondosa), która wykazała immunostymulujący synergistyczny wpływ na ekspresję wybranych cytokin, względem jej pojedynczych komponentów. Mallard, B. et al. (2019) ‘Synergistic immuno-modulatory activity in human macrophages of a medicinal mushroom formulation consisting of reishi, shiitake and maitake’, PLOS ONE, 14(11).
Zgodnie z powyższą publikacją zespół badawczy postanowił przeanalizować dziewięć dostępnych na rynku preparatów z trzech gatunków grzybów: reishi, shiitake, maitake, pod kątem zawartości β-glukanów i α-glukanów oraz na podstawie tych danych połączyć ekstrakty w jedną formułę. Testowanie każdego z ekstraktów pojedynczo lub w połączeniu wykazało wpływ na ekspresję niektórych cytokin IL-1α, IL-6, IL-10 i TNF-α (białek wydzielanych przez komórki odpornościowe, ważnych w sygnalizacji komórkowej) w ludzkich białych krwinkach i wykazano, że wszystkie ekstrakty były silnymi immunostymulatorami.
W szczególności badanie to ujawniło, że formuła składająca się z ekstraktów z tych trzech gatunków grzybów leczniczych wykazywała synergiczny efekt immunostymulujący na ekspresję większości cytokin ocenianych zarówno w ludzkich makrofagach stymulowanych, jak i niestymulowanych lipopolisacharydem; IL-1α, IL-6, TNF-α (interleukiny prozapalne), przy czym dla IL-10 (interleukina przeciwzapalna) dała odpowiedź antagonistyczną. Miała ona znacznie większy wpływ na ekspresję cytokin niż można było to przewidzieć na podstawie działania pojedynczych komponentów.
Efekt działania mieszaniny substancji okazał się być większy niż wpływ każdej z nich stosowanej osobno. Może to zwiększać aktywność biologiczną połączonych ekstraktów. Tym samym potwierdza fakt, że preparaty zawierające nieoczyszczone ekstrakty są skuteczniejsze niż izolowane związki.
SUPRA3 – ODPORNOŚĆ – STRES – ENERGIA
Bazując na badaniach naukowych opracowaliśmy preparat SUPRA3 ODPORNOŚĆ – STRES – ENERGIA. Unikalną kompozycję składającą się z dualnych ekstraktów z shiitake, maitake i reishi. Receptura produktu została opracowaną tak, aby całkowicie wykorzystać potencjał jaki oferują nam grzyby funkcjonalne oraz zapewnić synergię ich działania.
Bibliografia:
- Caesar, L.K. and Cech, N.B. (2019) ‘Synergy and antagonism in natural product extracts: When 1 + 1 does not equal 2’, Natural Product Reports, 36(6), pp. 869–888. doi:10.1039/c9np00011a.
- Mallard, B. et al. (2019) ‘Synergistic immuno-modulatory activity in human macrophages of a medicinal mushroom formulation consisting of reishi, shiitake and maitake’, PLOS ONE, 14(11). doi:10.1371/journal.pone.0224740.
- Wagner, H. and Ulrich-Merzenich, G. (2009) ‘Synergy Research: Approaching a new generation of phytopharmaceuticals’, Phytomedicine, 16(2–3), pp. 97–110. doi:10.1016/j.phymed.2008.12.018.
- Zhou, X. et al. (2016) ‘Synergistic effects of chinese herbal medicine: A comprehensive review of methodology and current research’, Frontiers in Pharmacology, 7. doi:10.3389/fphar.2016.00201.
- van Vuuren, S. and Viljoen, A. (2011) ‘Plant-based antimicrobial studies – methods and approaches to study the interaction between natural products’, Planta Medica, 77(11), pp. 1168–1182. doi:10.1055/s-0030-1250736.
- Muszyńska B, Sułkowska-Ziaja K, Malec M. Związki o działaniu antyoksydacyjnym występujące w jadalnych i leczniczych gatunkach grzybów (Basidiomycota) (2012) Farmacja Polska, 68(9):629-639.
- Buhner, S.H. and Bartmańska, K. (2019) Antybiotyki Ziołowe: Naturalna alternatywa dla Leczenia Lekoopornych Infekcji. Rzeszów: Wydawnictwo Biały Wiatr.
